מוצרים

טרנסלוקציה הדדית של הגן ABL1 לגן BCR מביאה לביטוי של חלבון ההיתוך האונקוגני BCR-ABL1, המאפיין לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML), הפרעה מיאלופרוליפרטיבית הנחשבת קטלנית תמיד עד להכנסת משפחת האימטיניב של טירוזין קינאז. מעכבים (TKI).אף על פי כן, חוסר רגישות של תאי גזע CML לטיפול ב-TKI ועמידות פנימית או נרכשת הם עדיין גורמים שכיחים להתמדה במחלה ולהתקדמות בשלב הבלסטי שחווים בחולים לאחר טיפולים מוצלחים ראשוניים.כאן, חקרנו תפקיד אפשרי לקינאז MAPK15/ERK8 באוטופגיה תלוית BCR-ABL1, תהליך מפתח ללוקמוגנזה הנגרמת על ידי אונקוגן.בהקשר זה, הראינו את היכולת של MAPK15 לגייס פיזית את האונקוגן לשלפוחיות אוטופגיות, מה שמאשר את ההשערה שלנו לגבי תפקיד רלוונטי ביולוגית עבור MAP קינאז זה בהולכת אותות על ידי אונקוגן זה.ואכן, על ידי מודלים של איתות BCR-ABL1 בתאי HeLa וניצול של מודל רלוונטי מבחינה פיזיולוגית עבור CML אנושי, כלומר תאי K562, הדגמנו כי אוטופגיה הנגרמת על ידי BCR-ABL1 מתווך על ידי MAPK15 באמצעות יכולתו ליצור אינטראקציה עם משפחת LC3 חלבונים, באופן תלוי LIR.באופן מעניין, הצלחנו גם להפריע לאוטופגיה המושרה על ידי BCR-ABL1 על ידי גישה תרופתית שמטרתה לעכב MAPK15, מה שפותח את האפשרות לפעול על קינאז זה כדי להשפיע על אוטופגיה ומחלות בהתאם לתפקוד תאי זה.ואכן, כדי לתמוך בהיתכנות של גישה זו, הדגמנו שדלדול של ביטוי MAPK15 אנדוגני עיכב שגשוג תאים תלויי BCR-ABL1, במבחנה ויצירת גידול, in vivo, ולכן סיפק קשר חדש "ניתן לתרופות" בין BCR-ABL1 ו CML אנושי.