מוצרים

פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות היא אחד הגורמים העיקריים לשחיקת התרופות.היכולת לחזות את השפעות הכבד של מועמדים לתרופות מהמבנים הכימיים שלהם היא קריטית כדי לעזור להנחות פרויקטים ניסיוניים של גילוי תרופות לעבר תרופות בטוחות יותר.במחקר זה, ריכזנו מערך נתונים של 951 תרכובות שדווחו כמייצרות מגוון רחב של השפעות בכבד במינים שונים, הכוללים בני אדם, מכרסמים ולא מכרסמים.השפעות הכבד עבור מערך נתונים זה התקבלו כמטא-נתונים אסרטיביים, שנוצרו מתקצירי MEDLINE תוך שימוש בשילוב ייחודי של שיטות לקסיקליות ולשוניות וכללים אונטולוגיים.ניתחנו מערך נתונים זה באמצעות גישות כימיפורמטיקה קונבנציונליות והתייחסנו למספר שאלות הנוגעות להתאמה בין המינים של השפעות הכבד, גורמים כימיים של השפעות הכבד בבני אדם, והניבוי האם תרכובת נתונה עשויה לגרום להשפעה כבדית בבני אדם.מצאנו שהקונקורדנציה של השפעות הכבד הייתה נמוכה יחסית (כ-39-44%) בין מינים שונים, מה שהעלה את האפשרות שספציפיות המינים יכולה להיות תלויה במאפיינים ספציפיים של המבנה הכימי.תרכובות התקבצו לפי הדמיון הכימי שלהן, ותרכובות דומות נבדקו לגבי הדמיון הצפוי של פרופילי אפקט הכבד תלוי המין שלהן.ברוב המקרים, פרופילים דומים נצפו עבור חברי אותו אשכול, אך חלק מהתרכובות הופיעו כחריגים.החריגים היו נושא לחידוש הצהרות ממוקד מ- MEDLINE כמו גם ממקורות נתונים אחרים.בחלק מהמקרים זוהו קביעות ביולוגיות נוספות, אשר תאמו את הציפיות המבוססות על קווי הדמיון הכימיים של התרכובות.הקביעות הומרו עוד להערות בינאריות של כימיקלים בסיסיים (כלומר, השפעת כבד לעומת היעדר אפקט כבד), ומודלים של קשרי מבנה-פעילות בינאריים (QSAR) נוצרו כדי לחזות אם תרכובת צפויה לייצר השפעות כבד בבני אדם.למרות ההטרוגניות הנראית לעין של הנתונים, מודלים הראו יכולת ניבוי טובה שהוערכה על ידי הליכי אימות צולבים חיצוניים פי 5.כוח הניבוי החיצוני של מודלים QSAR בינאריים אושר עוד יותר על ידי היישום שלהם על תרכובות שנשלפו או נחקרו לאחר פיתוח המודל.למיטב ידיעתנו, זהו המחקר הראשון לחיזוי רעילות כימית שיישם מודלים של QSAR וטכניקות כימינפורמטיקה אחרות על נתוני תצפית שנוצרו באמצעים של כריית טקסט אוטומטית עם איסוף ידני מוגבל, מה שפותח הזדמנויות חדשות להפקה ומידול של רעילות כימית. נתונים.