מוצרים

קולטן סיגמא 1 (σR1) הוא חלבון טרנסממברנלי שאינו אופיואידי שעשוי לפעול כמלווה מולקולרי בממברנה האנדופלזמית הרטיקולום-מיטוכונדריאלי.ליגנדים עבור σR1, כגון (+)-pentazocine [(+)-PTZ], מעניקים הגנה עצבית רשתית בולטת in vivo ו-in vitro.לאחרונה ניתחנו את הפנוטיפ של הרשתית של עכברים חסרי σR1 (σR1 KO) וצפינו במורפולוגיה ותפקוד תקינים של הרשתית בעכברים צעירים (5-30 שבועות), אך הפחתנו תגובות סף סקוטופיות שליליות (nSTRs), אובדן תאי גנגליון ברשתית (RGC) והפרעה. של אקסונים של עצבי הראייה תואמים לתפקוד לקוי של הרשתית הפנימית עד שנה.נתונים אלה הובילו אותנו לבחון את ההשערה ש-σR1 עשוי להיות קריטי במניעת מתח כרוני ברשתית;סוכרת שימשה כמודל של מתח כרוני. כדי לקבוע אם σR1 נדרש להשפעות עצביות הגנה (+)-PTZ, RGCs ראשוני שבודדו מעכברים מסוג פרא (WT) ו-σR1 KO נחשפו ל-xanthine-xanthine oxidase (10 µM: 2 mU/ml) כדי לגרום ללחץ חמצוני בנוכחות או בהיעדר (+)-PTZ.מוות תאי הוערך על ידי ניתוח קצה של דאוקסינוקלאוטידיל טרנספראז dUTP nick end labeling (TUNEL).כדי להעריך את ההשפעות של מתח כרוני על תפקוד RGC, נגרמה סוכרת בעכברי C57BL/6 (WT) ו-σR1 KO בני 3 שבועות, תוך שימוש בסטרפטוזוטוצין כדי להניב ארבע קבוצות: WT ללא סוכרת (WT non-DB), WT סוכרת (WT-DB) ), σR1 KO non-DB, ו-σR1 KO-DB.לאחר 12 שבועות של סוכרת, כאשר עכברים היו בני 15 שבועות, נרשם לחץ תוך עיני (IOP), בוצעו בדיקות אלקטרופיזיולוגיות (כולל זיהוי של nSTRs), ומספר ה-RGCs נספר בחתכים היסטולוגיים ברשתית. מחקרים במבחנה הראו כי (+)-PTZ לא הצליח למנוע מוות שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני של RGCs שנקטפו מעכברי σR1 KO, אך העניק הגנה חזקה מפני מוות של RGCs שנקטפו מעכברי WT.במחקרים על מתח כרוני המושרה על ידי סוכרת, ה-IOP שנמדד בארבע קבוצות העכברים היה בטווח התקין;עם זאת, הייתה עלייה משמעותית ב-IOP של עכברי σR1 KO-DB (16 ± 0.5 מ"מ כספית) בהשוואה לקבוצות האחרות שנבדקו (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0.6 מ"מ כספית ).לגבי בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, ה-nSTR של עכברי σR1 KO שאינם DB היו דומים לעכברי WT שאינם DB לאחר 15 שבועות;עם זאת, הם היו נמוכים משמעותית בעכברי σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) בהשוואה לקבוצות האחרות, כולל, במיוחד, σR1 KO-nonDB (12±2 µV).כצפוי, מספר ה-RGCs בעכברי σR1 KO שאינם DB היה דומה לעכברי WT שאינם DB לאחר 15 שבועות, אך תחת לחץ כרוני של סוכרת היו פחות RGCs ברשתית של עכברי σR1 KO-DB. זהו הדיווח הראשון המראה באופן חד משמעי שההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של (+)-PTZ דורשות σR1.עכברי σR1 KO מראים מבנה ותפקוד נורמלי של הרשתית בגילאים צעירים;עם זאת, כאשר נתונים ללחץ כרוני של סוכרת, יש האצה של ליקויים תפקודיים ברשתית בעכברי σR1 KO, כך שחוסר תפקוד של תאי הגנגליון נצפה בגיל מוקדם הרבה יותר מאשר עכברי σR1 KO שאינם סוכרתיים.הנתונים תומכים בהשערה ש-σR1 ממלא תפקיד מפתח במודול הלחץ ברשתית ועשוי להיות יעד חשוב למחלת רשתית.